去势反抗性前端腺癌（CRPC）是前端腺癌进况的终末的时候，其一般驱程的因素为雄抗生素感觉（AR）移动手机信号手机信号通路再促活。AR移动手机信号控药物（如恩杂鲁胺）虽能短暂控制CRPC进况，但耐药肺结核率高，已变为临床实践制疗的本质的问题。

2025年10月23日，东南本科本科大学/山大齐鲁/浙江省本科本科大学合作在Advanced Science上发表题为“ZDHHC2-Dependent Palmitoylation Dictates Ferroptosis and Castration Sensitivity in Prostate Cancer via Controlling ACSL4 Degradation and Lipid Peroxidation”的研究文章。首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化产生通路影响铁死亡，确立ZDHHC2为CRPC恩杂鲁胺耐药的关键靶点，为临床干预提供新方向。

论述最终结果

01.几组学解析锁住ZDHHC2为关健要素

蛋白酶组、脂质组、棕榈酰化表达组分析发现：耐药样本中棕榈酸水平显著升高，且棕榈酰化修饰模式与敏感样本差异显著（图1E-F）；棕榈酰化差异蛋白富集于铁死亡、脂质代谢等通路（图1G）；转录组数据显示，ZDHHC2是ZDHHC家族中在耐药细胞中上调最显著的成员（图1I）。ZDHHC2敲低可显著逆转C4-2/22Rv1耐药细胞对恩杂鲁胺的耐药性（图1J-K），过表达则促进敏感细胞耐药；ZDHHC2的酶活突变体（C129A）无法促进耐药，证明其作用依赖棕榈酰转移酶活性；泛棕榈酰化抑制剂（2-BP）可增强恩杂鲁胺在细胞及PDX模型中的敏感性（图1H）。

图1 ZDHHC2利于CRPC细胞系在恩杂鲁胺医治后的存留

02.ZDHHC2的转录调整

进行ChIP-Atlas察觉到FOXA1、AR等可能管控ZDHHC2，ChIP-seq展示FOXA1在ZDHHC2开始子的居于率偏态变高，而AR无对比（图2A-B）；敲低FOXA1、CXXC5或TET2均偏态减少ZDHHC2的mRNA及淀粉酶程度（图2E-H），过理解FOXA1则调整ZDHHC2（图2I）；CXXC5需联系TET2才行管控ZDHHC2，且TET2反应不依懒其酶活（图2K-L）；且察觉到FOXA1/CXXC5/TET2结合物进行增强学习ZDHHC2开始子区H3K27ac程度，转录调整ZDHHC2（图2O）。

图2在恩杂鲁胺抗药性的CRPC组织中，ZDHHC2人类基因的转录水平方向上浮

03.ZDHHC2依据减弱铁生亡推动耐药肺结核

ZDHHC2敲低的C4-2細胞系膜血清组现示，铁身亡根本驱动安装系数ACSL4差异性调涨（图3C），脂质组现示脂质分解失常（图3E）；ZDHHC2敲低或TTZ1解决（ZDHHC2调节剂）可差异性提升CRPC細胞系膜的脂质过空气氧化关卡、MDA占比、脂质ROS，少細胞系膜活下来（图3H-J）；ZDHHC2过形容可大大减少可以达到铁身亡的指标，持续线粒体态态（图3K-L）；铁身亡调节剂（Lip-1）可降低恩杂鲁胺对比较敏感CDX模板的抑瘤效果好，关系证明铁身亡是恩杂鲁胺药用价值的根本介导缘由。

图3 ZDHHC2在仰制脂质过氧化物质物转化和铁意外死亡，促进会恩杂鲁胺耐药肺结核性

04.ZDHHC2依据USP19使得ACSL4泛素-血清酶体光降解

ZDHHC2仅印象ACSL4核核球核球蛋白质水准（不印象mRNA），泛素-核核球核球蛋白质酶体可以抑剂型（MG132）可逆转转ACSL4化学光降解，而自噬可以抑剂型（Baf-A1）有效，声明书其政策调控信任泛素化化学光降解（图4A-C）；棕榈酰化核核球核球蛋白质组选择到4个泛素关于核核球核球蛋白质，仅敲低USP19可降ACSL4核核球核球蛋白质水准（不印象mRNA）（图4D-F）；USP19与ACSL4直接的之间目的（GSTpull-down/PLA证实），根据可以遏制ACSL4的K48位泛素化调长其半衰期（图4H-I、4O-Q）；前例腺癌企业集成ic现示ACSL4与USP19核核球核球蛋白质水准正关于，与ZDHHC2负关于（图4B-G）。

图4 ZDHHC2完成USP19推进ACSL4的泛素-核蛋白酶体可降解

05.ZDHHC2介导USP19的C152位棕榈酰化

ZDHHC2与USP19会直接紧密紧密联系，紧密紧密联系部分为ZDHHC2的C互联网（图5B-D、5G）；ABE/Click-iT实践介绍信USP19存在着内源性棕榈酰化（图5H-J）；CRISPR挑选提示 ，仅ZDHHC2敲除可相关性影响USP19棕榈酰化（图5K），ZDHHC2过抒发可激发其棕榈酰化（图5L-M）；棕榈酰化淀粉酶组及甲基化实践介绍信，USP19的C152位是ZDHHC2介导的棕榈酰化位点，C152S甲基化体棕榈酰化品质相关性影响（图5O-P）。

图5 ZDHHC2介导USP19的棕榈酰化

06.USP19棕榈酰化改废其与ACSL4的紧密结合

ZDHHC2过展示可抑制USP19与ACSL4的彼此之间帮助，TTZ1加工或ZDHHC2敲除则明显加强该帮助（图6A-C）；USP19C152S突变性体与ACSL4融合更强，可正相关明显加强铁阵亡、改善恩杂鲁胺过敏性（图6G-J）；USP19或ACSL4敲低可逆反应转ZDHHC2敲低介导的铁阵亡重置，证实ZDHHC2→USP19→ACSL4轴的特女性朋友（图6K-N）。

图6 USP19的棕榈酰化会消弱其与ACSL4的主动影响，必将经过治理和改善铁消亡来促进会耐药肺结核性

07.ZDHHC2控药物TTZ1的治疗作用与的安全可靠

ZDHHC2敲除后，TTZ1不用再导致ACSL4总体质量、铁死掉指标图及恩杂鲁胺神经辨别力和理性（图3P-Q、图7K）；在C4-2/22Rv1神经铭感/抗药性体细胞及恩杂鲁胺抗药性PDX三维模型中，TTZ1可正相关恢愎ACSL4总体质量、激话铁死掉、可逆抗药性（图1M、图7H-L）；且TTZ1与恩扎卢胺共同便用不导致小鼠体脂率、肾脏模块模块（图7M-N）。

图7 ZDHHC2在恩杂鲁胺清理后带动CRPC上皮细胞的存活率

篇文章个人总结

本分折对於去势忍受性四个坚持腺癌（CRPC）对恩杂鲁胺的抗药肺结核故障 ，经过多个学分折出现 棕榈酰更改酶ZDHHC2是关键性驱动软件分子，引起恩杂鲁胺抗药肺结核；分折团体的开发的ZDHHC2特女性朋友可抑药物制剂TTZ1可在CRPC体细胞系和人來源异种移植后（PDX）模型工具中终结恩杂鲁胺抗药肺结核，可确认ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是克服害怕CRPC抗药肺结核的常用药靶点（图8）。

图8 ZDHHC2在CRPC中特别过展示，并减弱铁死忙体制图

拜谱总结ppt

该研究首次揭示棕榈酰化通过调控脂质过氧化生成途径影响铁死亡，证实ZDHHC2-USP19-ACSL4轴是CRPC恩杂鲁胺耐药的关键通路，为耐药机制提供新解释。拜谱生态学可打造护肤品超全面、技艺采集体系最稳定的半胱氨酸淡化系列的车辆护肤品，有棕榈酰化、亚硝基化、谷胱甘肽化、硫巯基化、次磺过酸、被氧化备份、氧化钙含量巯基，沉积了大量的创业项目的经验，四轮驱动一连串的车辆新闻稿件先生发表。当作脂质基础产生检查领域的发展壮大者，拜谱生态学构筑了全面的脂质基础产生避免计划书收录:MLT4500医学研究高通芯片骁龙量靶点疗法脂质组、PLT5500藤本植物高通芯片骁龙量靶点疗法脂质组、靶点疗法脂质组（2500+）、短链多余脂肪的酸、氧化钙含量多余脂肪的酸靶点疗法基础产生组或非靶点疗法脂质组、认可咨询公司，合伙共研!

对比专著

FengX,YiN,ZhaoY,et,al.TreatmentofdiabeticulcerswithChuangLingYe:systemspharmacologyandfunctionalvalidationrevealthemechanismofangiogenesisandinflammationabatementdrivenbythePI3K-AKTsignalingpathway.Front.Pharmacol.16:1644541.doi:10.3389/fphar.2025.1644541（符合学术论文有误，改正为：Shao S, et al. Adv Sci.2025.doi:10.1002/advs.202514077）