心肌人造棉纤维化是诸多心脏，十分重要问题不好的愈后的重点影响，近年来欠缺可以直接根据成人造棉纤维细胞膜的炫酷特效方法。

近日，南京医科大学季勇教授等人在Circulation发表题为“S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission”的研究文章，不仅仅论述了心肌弹性纤维化的新一代 病发机理，还察觉到了了款已将建性药物的新拜谱生物，为这种薄弱环节带来了了进阶性缓解设计。

探索数据

01、重要靶点

SNO-PKM2在心肌合成纤维化中特异形身高

研究通过S-亚硝基化呈现蛋白酶质组学分析，从横向主动脉缩窄（TAC）小鼠、自发性高血压大鼠心脏组织中，鉴定出54个共同S-亚硝基化蛋白，其中PKM2因仅高传达于CFs、心肌細胞中未检查测量到，变为管理处科学研究目标。验证显示，心衰患者心肌组织中SNO-PKM2水平显著高于非心衰供体；TAC小鼠、血管紧张素II（Ang II）刺激的CFs中，SNO-PKM2均明显升高，NO供体可直接诱导其升高，抗坏血酸能逆转该效应，印证NO是掩盖主要来源。此表明第一次准确SNO-PKM2是心肌纤维材料化的特异形掩盖淀粉酶，为体制学习修改重点靶点。

图1 SNO-PKM2在灵魂仟维化工作中偏高

02、表达位点

Cys49和Cys326是关键因素功能表位点

能够液质色谱-串连质谱解析，精准服务签定PKM2的半胱氨酸49（Cys49）和326（Cys326）为SNO淡化根本位点。特点印证屏幕上显示，沉寂内源性PKM2后，能够传达Cys49/326S双基因突变体（MUT）可完全性克制AngII帮助的SNO-PKM2上升，并克制CFs激活卡标示物α-SMA传达，且不影晌基线动态下PKM2的四聚化和酶吸附性。

图2 PKM2的S-亚硝基化产生在Cys49/326位点

03职能相互作用

SNO-PKM2缓和PKM2生物驱动软件CFs激活卡

成分的讲解信息显示Cys49和Cys326坐落PKM2催化氧化成分的域，装饰后简单减轻PKM2酶催化几丁质酶，被破坏其高催化几丁质酶四聚体成分的（双变异体可恢复如初）。能力上，SNO-PKM2实现减缓PKM2，致使糖酵解困难重重、磷酸戊糖途经刺激启动的产生重程序编程，时候引发线粒体耗氧率减轻、ROS身高、膜电势差丢弃，然后深入推进CFs增值能力及向肌成弹性纤维人体细胞细分。心衰病号心肌结构中PK酶催化几丁质酶有效高于供体，验证通过了上述能力该变。

图3 SNO-PKM2促进会二尖瓣成合成纤维材料受损肿瘤细胞向肌成合成纤维材料受损肿瘤细胞两极分化

04、碳原子原则

GSN依赖关系路径驱动下载线粒体过激裂开

可以经由天然免疫共积淀整合质谱阐述，淘汰出与PKM2彼此之间功用的凝溶胶血清（GSN）为核心区中游大分子。测试确认，AngII兴奋后，PKM2与GSN整合变弱，GSN与能源涉及到的血清1（DRP1）整合资料。共识机制上，SNO-PKM2可以经由有效降低PKM2四聚化，放出GSN，带动DRP1-S616位点磷过酸及线粒体装运，带来线粒体神经太过紧绷裂开，决定性缴活CFs。敲低GSN或遏制CaMKII可恰恰能阻隔该整个过程，反转化学纤维化表型。

图4 SNO-PKM2以凝溶胶蛋清依赖感性方案介导DRP1的线粒体转位

5、机体核验

PKM2敲除增多纤维素化，基因突变体可援救

创建CFs特异形PKM2必备条件性敲除（cKO）小鼠，TAC开刀后察觉：cKO小鼠心收縮/舒张功能键衰退（EF、FS调低，E/E’增大），心肌肥大、胶原火成岩差异性加强，得知CFs中PKM2缺位会加重食物纤维化。向cKO小鼠转染SNO对抗型PKM2双突变性体后，所述疾病表型均差异性瓦解，而转染野外型PKM2不存在感觉，同样心肌组织机构中SNO-PKM2水准、线粒体瓦解层次恢复原状普通 。

图5 SNO-PKM2可诱惑TAC小鼠情况心理肥大和心理黏胶纤维化

06、医疗升值空间

mitapivat服用量忽略性控制纤维板化

身体研究表明，mitapivat使用量信任性提升PKM2活力，降低了玻璃钎维化图标物展现；肚子里研究中，TAC小鼠享有mitapivat（10/50mg/kg，天天二次）后，二尖瓣实用功能、心肌肥大及玻璃钎维化均有效提高（P<0.0001），高使用量有利于EF、FS贴近没问题平行。除外，mitapivat集于一身预防措施（TAC后直接给药）和疗法（TAC后2周给药）功用，且无显然肝肺肾副功用。

图6 mitapivat预正确处理减少了TAC诱导性的心肌玻纤化和精力衰弱

经典文章个人心得体会

本钻研首个蕴含“NO-iNOS-SNO-PKM2（Cys49/326）-GSN-DRP1-线粒体分列-心肌弹性仟维化”的完好长效机制：PKM2的Cys49和Cys326位点亚反硝化效应淡化，能够 遏制其抗逆性与四聚化、侵扰GSN互为效应，驱动软件DRP1介导的线粒体过激分列，不可能启用CFs。PKM2启用剂（特别是mitapivat）可阻隔此病理径路，效果排解弹性仟维化。mitapivat已将建临床药学医学拜谱生物，平安性坚定，有希望快捷扎实推进至心肌弹性仟维化临床药学医学钻研，为某种较弱靶点冶疗的常见疾病展示 新措施。

拜谱工作小结

该论述首个探求SNO-PKM2（Cys49/326位点）完成GSN-DRP1信号环路控制线粒体过量裂开，结果重置心肌成玻纤细胞核加剧心肌玻纤化；FDA应用肿瘤药物mitapivat可完成重置PKM2阻隔该信号环路，为心肌玻纤化提拱新治療方式。

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借鉴论文资料

Luo S, Ye D, Zhang Y, et al. S-Nitrosylation of Pyruvate Kinase Isoform 2 Drives Cardiac Fibrosis by Promoting Mitochondrial Fission. Circulation. 2025.